来自 科技创新 2019-09-26 16:12 的文章
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新药诞生背后的故事,化学生物学推动新药研究

为了快速地、大批次地筛选钥匙,药物研发中实际采用的方法被叫作 “高通量筛选”。高通量筛选需要规模巨大的化合物库,这种化合物库往往包含数以百万计化学结构各异的小分子化合物;还需要能实现快速、可批量测试、高度自动化的设备,因此不论是生产、储存、管理还是筛选这些化合物库,都是大工程,不仅需要巨额的经费、专门的设备,还需要耗费大量的时间。

科学家们围绕蛋白质相互作用的调控机制和信号通路,还发现抗炎药物新靶点和候选药物。例如,厦门大学吴乔课题组运用小分子化合物干扰p38激酶通路上的蛋白质相互作用,发挥了更高效抑制炎症的功能,为抗炎药物研发提供新靶点和新思路。

研究人员还通过设计高通量筛选方案,发现了靶向FTO的选择性小分子抑制剂——非甾体抗炎药甲氯芬那酸。杨财广课题组与武汉大学周翔课题组合作,成功利用化学探针实现了对FTO蛋白的“可视化”示踪,为进一步研究FTO的分子机制提供了较好的探针分子。

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老药盐酸萘替芬的新用途发现研究便是一个典型的案例。自2012年起,上海药物所研究员蓝乐夫、杨财广、蒋华良与华东理工大学教授李剑合作,致力于通过“抗菌不杀菌”的机制发现新类型的抗菌药物。

过去,新药研发更侧重应用研究、对生物学基础研究用力不够是一个普遍现象。在“重大计划”的引导下,中国科学院上海药物研究所(以下简称“上海药物所”)等在长达八年的研究中,围绕新靶点、生物标志物及先导化合物等关键科学问题开展了研究,完善了药物研发从科学理论提出、到基础研究产出、到专利申请和药物开发、直至技术转让的“全创新链”。

问题来了,因为绝大多数针对靶点的药物并不是天然存在的,因此发明一种新药的过程就好比是为一把没有钥匙的锁去打造一把钥匙。那么,怎样才能打造出这样一把“钥匙”呢?亦即这些具有药效的小分子化合物是怎样被发明出来的呢?

在“重大计划”资助下,研究人员开展了化学小分子精准调节细菌致病力信号转导过程的基础研究,积极探索运用小分子化合物干预致病力的可行性。他们发现,转肽酶小分子抑制剂不影响细菌生长,却能有效延长耐药金黄色葡萄球菌感染小鼠的生存期。萘替芬通过抑制金黄色葡萄球菌金黄色色素生物合成途径中的节点蛋白CrtN的功能,明显降低了金黄色色素的产生,从而极大限制了金黄色葡萄球菌的感染致病能力。目前,这一化合物专利已经技术转让给湖北生物医药产业技术研究院有限公司进一步开发。

■本报记者 甘晓

更糟糕的是,即使高通量筛选能找到这样一把“钥匙”,也无法保证这把“钥匙”是完美的。容易出现两个问题:一个是“钥匙”虽然勉强能打开“锁”,但药效不佳;另一个是,这把钥匙不仅能打开要打开的“锁”,也能错误地打开其他不应该被打开的“锁”。因此,在发现初步具备活性的化合物后,往往还必须再花数年时间进行所谓“构效关系分析”来逐步改进其化学结构。

目前,许多新药研发者已经不满足于已知靶点的确认,更具挑战性的前沿方向已经成为这一领域研究者重点瞄准的目标。其中,“蛋白质—蛋白质相互作用”的精准干预被视为新药发现的下一座“金矿”。

在参与重大计划的科学家看来,该重大计划实现了卓有成效的靶标成药性功能性研究与验证,获得了具有自主知识产权的新候选靶标和新颖结构的先导化合物,发展了“基于化学生物学的新药研究”的新模式,充分展现了化学生物学模式在创新药物研究中的重要地位和前景。

新药诞生背后的故事

“这类被称为‘抗致病力药物’的抗菌新药与传统抗生素的作用机制不同,旨在通过阻断细菌的致病环节,而非直接杀死细菌或抑制细菌生长达到抗菌治疗效果。”研究人员向解释,“这一跳出传统抗生素的抗菌新思路,是积极面对全球性抗生素耐药挑战的努力尝试。”

此外,南京大学徐强课题组发现穿心莲内酯能通过诱导巨噬细胞发生线粒体自噬,减轻结肠炎并最终抑制结肠癌的发生,其中一个化合物已经进入临床试验。清华大学刘刚课题组合成了天然肿瘤药物紫杉醇与胞壁酰二肽模拟物的共缀物,能协同抑制肿瘤微环境内的炎性细胞因子,进而抑制肿瘤转移及肿瘤生长,该化合物正在申报临床试验。

三是如果现有“钥匙”不够完美,那么通过对“锁”“钥”复合物的精确三维结构分析,可直观、明确地知道这把“钥匙”的哪些部位应该做什么修改,才能更好地匹配这把“锁”;以及在保证“钥匙”能开“锁”的前提下优化“钥匙”的其他性质,比如把“钥匙”非重要部位进行删除或改造,使钥匙更经济、美观和方便,这就是对药物化学结构的精准定向设计。

“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划是国家自然科学基金委员会在“十一五”期间启动的第一个重大计划,也是化学生物学领域第一个重大计划。

“这类被称为‘抗致病力药物’的抗菌新药与传统抗生素的作用机制不同,旨在通过阻断细菌的致病环节,而非直接杀死细菌或抑制细菌生长达到抗菌治疗效果。”研究人员向《中国科学报》记者解释,“这一跳出传统抗生素的抗菌新思路,是积极面对全球性抗生素耐药挑战的努力尝试。”

云彩红告诉记者,目前在国际上倡导和应用结构药理学比较多的包括美国哈佛大学、耶鲁大学、匹兹堡大学、加州大学伯克利分校等学校以及国外一些大型制药公司。

这些课题借助化学探针,研究调节信使RNA上m6A的动态修饰,为肿瘤、代谢紊乱等疾病领域的药物发现进行了可靠的靶标确证研究。“当前,这一领域中,新药发现和基础研究同时发力,将为原创新药研发增添新动力。”研究人员期待。

在“重大计划”资助下,研究人员开展了化学小分子精准调节细菌致病力信号转导过程的基础研究,积极探索运用小分子化合物干预致病力的可行性。他们发现,转肽酶小分子抑制剂不影响细菌生长,却能有效延长耐药金黄色葡萄球菌感染小鼠的生存期。萘替芬通过抑制金黄色葡萄球菌金黄色色素生物合成途径中的节点蛋白CrtN的功能,显著降低了金黄色色素的产生,从而极大限制了金黄色葡萄球菌的感染致病能力。目前,这一化合物专利已经技术转让给湖北生物医药产业技术研究院有限公司进一步开发。

二是当已经找到一把初步可用的“钥匙”,即备选的活性化合物的时候,通过测定它与“锁”即靶点结合所形成的复合物的三维结构,可以阐明这把“钥匙”与“锁”作用的确切原理。比如化合物结合在靶点的什么位置,通过哪些化学基团与靶点相互作用等。通过这些分析可以知道具体是“钥匙”的哪些部位在与“锁孔”相互作用,而哪些部位与“钥匙”和“锁孔”的相互作用无关。

蒋华良与芝加哥大学教授何川瞄准了这一前沿方向。他们对铜离子伴侣蛋白的可靶性进行了化学生物学研究。蒋华良介绍,研究人员运用计算药物设计从化合物库中筛选出了一批能结合于两种铜伴侣蛋白Atox1和CCS铜转运界面的化合物,表现出优良的抗肿瘤药效。同时,蒋华良、杨财广与北京基因组研究所研究员刘江合作,发现了能够破坏透明细胞肾癌发病机制中两种关键蛋白SPOP和PTEN相互作用的SPOP抑制剂。

“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划(以下简称“重大计划”)是国家自然科学基金委员会在“十一五”期间启动的第一个重大计划,也是化学生物学领域第一个重大计划。

《中国科学报》 (2016-06-17 第3版 科普)

专家们认为,这些研究不仅为肿瘤、炎症等生物学基础研究提供了小分子化合物工具,也将推动疾病治疗领域创新药物的发现。

化学生物学助力新药研究模式转变

仔细阅读过药物说明书的人都对药物中的化学结构式很熟悉,但可能并不知晓到底是什么意思。云彩红解释说,很多药物的有效成分都是小分子化合物,“这些小分子化合物就好比一把‘钥匙’,可以用来打开与之匹配的一把‘锁’;这把‘锁’就是药物分子直接作用的对象,它通常是与疾病治疗密切相关的某种蛋白分子,我们称之为药物作用的靶点”。

表观遗传信号转导通路是国际上药物靶标发现和原创新药发现的新兴前沿领域。研究人员介绍,新药研发通常远远滞后于生物学基础研究,基于表观遗传信号转导通路的新药开发有望与基础生物学研究同时进行,齐头并进。

专家们认为,这些研究不仅为肿瘤、炎症等生物学基础研究提供了小分子化合物工具,也将推动疾病治疗领域创新药物的发现。

当一把锁没有钥匙而且不知道它的内部构造时,要想造出一把钥匙可以说是十分困难的。传统的药物研发方法正是如同这般蒙眼造钥匙。

研究人员还通过设计高通量筛选方案,发现了靶向FTO的选择性小分子抑制剂——非甾体抗炎药甲氯芬那酸。杨财广课题组与武汉大学周翔课题组合作,成功利用化学探针实现了对FTO蛋白的“可视化”示踪,为进一步研究FTO的分子机制提供了较好的探针分子。

科学家们围绕蛋白质相互作用的调控机制和信号通路,还发现抗炎药物新靶点和候选药物。例如,厦门大学吴乔课题组运用小分子化合物干扰p38激酶通路上的蛋白质相互作用,发挥了更高效抑制炎症的功能,为抗炎药物研发提供新靶点和新思路。

常用药阿司匹林和其有效成分乙酰水杨酸的化学结构

在参与重大计划的科学家看来,该重大计划实现了卓有成效的靶标成药性功能性研究与验证,获得了具有自主知识产权的新候选靶标和新颖结构的先导化合物,发展了“基于化学生物学的新药研究”的新模式,充分展现了化学生物学模式在创新药物研究中的重要地位和前景。

表观遗传信号转导通路是国际上药物靶标发现和原创新药发现的新兴前沿领域。研究人员介绍,新药研发通常远远滞后于生物学基础研究,基于表观遗传信号转导通路的新药开发有望与基础生物学研究同时进行,齐头并进。

一个直接的解决办法就是大规模尝试。云彩红说,“原理其实很简单,当不知道什么样的钥匙可以打开锁的时候,我们其实可以把所有可能存在的钥匙都造出来逐一尝试,看哪一把钥匙能打开这把锁”。

过去,新药研发更侧重应用研究、对生物学基础研究用力不够是一个普遍现象。在“重大计划”的引导下,中国科学院上海药物研究所等在长达八年的研究中,围绕新靶点、生物标志物及先导化合物等关键科学问题开展了研究,完善了药物研发从科学理论提出、到基础研究产出、到专利申请和药物开发、直至技术转让的“全创新链”。

这些课题借助化学探针,研究调节信使RNA上m6A的动态修饰,为肿瘤、代谢紊乱等疾病领域的药物发现进行了可靠的靶标确证研究。“当前,这一领域中,新药发现和基础研究同时发力,将为原创新药研发增添新动力。”研究人员期待。

结构药理学通过测定“锁”,即药物作用靶点的三维结构或者它与“钥匙”药物分子复合物的三维结构,主要需要解决以下三个方面的问题。

科学家们已经了解,信使RNA分子腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰是最常见的RNA甲基化修饰,而信使RNA甲基化修饰紊乱与代谢性疾病等重大疾病密切相关。杨财广与罗成、蒋华良等合作针对m6A去甲基化酶FTO识别这一修饰碱基的结构和机制开展小分子调控研究,发现天然产物大黄酸能抑制FTO的去甲基化功能,并且有效干预细胞内信使RNA上m6A的修饰丰度。

专家们认为,这些研究不仅为肿瘤、炎症等生物学基础研究提供了小分子化合物工具,也将推动疾病治疗领域创新药物的发现。

而在新型异位抑制剂EAI045的研发过程中,结构药理学研究再次起到了空前重要的作用。云彩红告诉记者,事实上这是一个由结构生物学家与化学家共同主导,结合细胞生物学和动物模型工作所取得的成果。

专家们认为,这些研究不仅为肿瘤、炎症等生物学基础研究提供了小分子化合物工具,也将推动疾病治疗领域创新药物的发现。

在该重大计划积极引导下,研究人员将小分子调控信号转导过程基础研究与创新药物发现紧密衔接,在靶标药理学功能确证中充分运用化学生物学的理念和技术,发现了若干高质量的新靶标和新颖的先导化合物。“这些举措和成果真正推动了我国‘基于化学生物学新药研究’模式的确立和发展。”重大计划专家组组长、中科院院士张礼和表示。

鉴于此,结构药理学与基于三维结构的药物设计应运而生,目的正是为了不再“蒙着眼睛”找钥匙。作为一门交叉学科,结构药理学与基于三维结构的药物设计将结构生物学研究方法应用到药理学研究和药物设计之中。

除此之外,南京大学徐强课题组发现穿心莲内酯能通过诱导巨噬细胞发生线粒体自噬,减轻结肠炎并最终抑制结肠癌的发生,其中一个化合物已经进入临床试验。清华大学刘刚课题组合成了天然肿瘤药物紫杉醇与胞壁酰二肽模拟物的共缀物,能协同抑制肿瘤微环境内的炎性细胞因子,进而抑制肿瘤转移及肿瘤生长,该化合物正在申报临床试验。

老药盐酸萘替芬的新用途发现研究便是一个典型的案例。自2012年起,上海药物所研究员蓝乐夫、杨财广、蒋华良与华东理工大学教授李剑合作,致力于通过“抗菌不杀菌”的机制发现新类型的抗菌药物。

而基于结构药理学研究的合理或精准药物设计,因为知道了靶点的内部结构及其与药物相互作用的精确细节,就不必像传统药物研发那样费时费力地去尝试巨大数量的“钥匙”。通过“锁孔”的结构可以大致推测打开它所需要的钥匙的形状,有可能直接设计出这样的“钥匙”来。而且,这样依据锁孔做出来的“钥匙”,可以直接识别其有效和无效部位。通过比较有效和无效部位,研究人员很容易对现有的“钥匙”进行精准定向的改造。

在该重大计划积极引导下,研究人员将小分子调控信号转导过程基础研究与创新药物发现紧密衔接,在靶标药理学功能确证中充分运用化学生物学的理念和技术,发现了若干高质量的新靶标和新颖的先导化合物。“这些举措和成果真正推动了我国‘基于化学生物学新药研究’模式的确立和发展。”重大计划专家组组长、中科院院士张礼和表示。

目前,许多新药研发者已经不满足于已知靶点的确认,更具挑战性的前沿方向已经成为这一领域研究者重点瞄准的目标。其中,“蛋白质—蛋白质相互作用”的精准干预被视为新药发现的下一座“金矿”。

一是测定靶点结构以搞清楚“锁”的精细构造,进而根据“锁孔”的内部结构有目的地打造一把可以与“锁孔”匹配的“钥匙”,这正是基于三维结构的合理药物设计。

科学家们已经了解,信使RNA分子腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰是最常见的RNA甲基化修饰,而信使RNA甲基化修饰紊乱与代谢性疾病等重大疾病密切相关。杨财广与罗成、蒋华良等合作针对m6A去甲基化酶FTO识别这一修饰碱基的结构和机制开展小分子调控研究,发现天然产物大黄酸能抑制FTO的去甲基化功能,并且有效干预细胞内信使RNA上m6A的修饰丰度。

该论文的主要作者之一、北京大学基础医学院教授、“973”项目专家云彩红近日接受了《中国科学报》记者的采访,讲述了药物诞生背后的故事。云彩红是国际上第一个抗EGFR第三代药WZ-4002研发工作的主要贡献者之一,该项研究早在2009年便发表于《自然》杂志。

蒋华良与芝加哥大学教授何川瞄准了这一前沿方向。他们对铜离子伴侣蛋白的可靶性进行了化学生物学研究。蒋华良介绍,研究人员运用计算药物设计从化合物库中筛选出了一批能结合于两种铜伴侣蛋白Atox1和CCS铜转运界面的化合物,表现出优良的抗肿瘤药效。同时,蒋华良、杨财广与北京基因组研究所研究员刘江合作,发现了能够破坏透明细胞肾癌发病机制中两种关键蛋白SPOP和PTEN相互作用的SPOP抑制剂。

神农尝百草的故事每一个中国人都不陌生,《本草纲目》更是因为周杰伦响彻大江南北。传统中医以天然存在的植物或者动物入药,这很容易理解。那么,我们日常服用的各种小药片或者胶囊究竟是如何诞生的呢?

《中国科学报》 (2017-02-27 第6版 基金)

■本报记者 张晶晶

不难发现,结构药理学是传统的分子药理学研究的重要补充,而基于结构药理学的合理/精准药物设计则是传统高通量筛选和构效关系分析技术的重要补充,可以大幅度降低成本、提高效率,并解决一些传统方法难以解决的问题。

到底什么钥匙才能打开这把锁,钥匙的尺寸和齿形应该是怎样的呢?在药物研发中问题就是:小分子化合物需要有怎样的化学结构才能成为药?

尽管该理念的提出已经有相当长的时间,但直到近几年这一方法才得以真正充分验证、有效和普遍实施。

5月25日,国际顶级学术期刊《自然》刊发了题为Overcoming EGFRand EGFRresistance with mutant-selective allosteric inhibitors的研究论文,报道了抗表皮生长因子受体耐药性突变肺癌的新型异位抑制剂EAI045的研发成功,EAI045也是国际上第一个可以克服T790M/C797S耐药突变的抑制剂。

如前所述,传统药物研发方法因为常需对规模巨大的小分子库进行筛选,之后又必须进行比较盲目的构效关系分析来逐步改进药物结构,研发过程耗资大、周期长。

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